Conferencia inaugural

María TERESA CUEVAS GONZÁLEZ-NICOLÁS  

Área de Patogenia Viral..

Centro Nacional de Biología Fundamental

Instituto de Salud Carlos III. Madrid.

EL SIDA EN EL AA'O 2000

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), es el agente que causa el sida. El primer caso documentado de sida es del año 1.959, en una muestra de sangre procedente de África central. Desde que fue aislado en 1.983, se ha realizado un enorme esfuerzo en la investigación de este virus, con el fin de detener una pandemia que supone el mayor problema de salud pública en los países desarrollados y amenaza la supervivencia de determinados países en vías de desarrollo.

A pesar de los enormes esfuerzos que se están realizando en la investigación y lucha contra la enfermedad, aún no se dispone de un tratamiento eficaz, ni de una vacuna que evite la infección, en una enfermedad en la que se estiman seis millones de nuevos afectados al año, y que desde su origen hasta finales del año pasado ostenta la terrible cifra de 16,3 millones de muertes por su causa.

De los países europeos, es España quien presenta el mayor numero de personas afectadas. Si bien, hay que aclarar que no todas las personas infectadas con el virus, tienen sida, ya que realmente sida es la fase final de la enfermedad, cuando el sistema inmune está tan deteriorado, que cualquier otra enfermedad o infección puede producir la muerte del paciente.

Â?Cómo es el virus del sida?

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tiene forma esférica, con un diámetro aproximado de 80 a 110 nm. Está compuesto por tres capas, la más interna o nucleocápside, que contiene el material genético y las enzimas víricas, después está la cápside, y finalmente la membrana externa. Entre estas dos últimas se encuentra la matriz. Realmente la membrana externa procede de la célula hospedadora, y en ella se encuentran insertadas las glicoproteínas, denominados gp120 que le servirán para unirse a la célula diana.

El genoma viral

El VIH pertenece a la familia de los Retrovirus, ya que su material genético está compuesto por dos copias de ARN lineal, que será copiado a ADN bicatenario, y de este modo se integrará en el ADN de la célula hospedadora, lo que le permitirá, por un lado escapar del sistema inmune y por otro, emplear la maquinaria de replicación de la célula y así, poder multiplicarse. El tamaño de este genoma es de aproximadamente 9 kilobases, a ambos lados se encuentran unas secuencias repetidas que se llaman LTR (Long terminal repeat), y entre éstas están los 9 genes, 3 estructurales y 6 accesorios o reguladores. Los tres estructurales son Gag, que dará lugar a las proteínas de la matriz, cápside y nucleocápside, Pol del que se obtienen las enzimas víricas, proteasa, integrasa y transcriptasa inversa, y por último Env, del que se formarán las proteínas de unión a la célula huésped. Los genes accesorios son Tat, Rev, Vif, Vpu, Vpr y Nef, éstos tienen diferentes funciones, como lograr una mayor eficacia en la replicación, atenuar la virulencia (Nef), etc.

El ciclo viral

El virus tiene distintas dianas celulares, es decir, puede infectar no sólo a linfocitos, sino a macrófagos, células de glía, etc. El primer paso se produce cuando el virus interacciona mediante la glicoproteína gp120 con el receptor de la célula diana, se produce entonces la fusión de ambas membranas, quedando la gp120 en la superficie de la célula. Una vez dentro, se libera el ARN vírico al citoplasma celular, donde por acción de la transcriptasa inversa, se copiará a ADN bicatenario, que migrará al núcleo, y gracias a la integrasa se incorporará al genoma celular. A esta forma viral se denomina provirus, pudiendo permanecer de este modo, durante mucho tiempo. Cuando se replica el ADN celular, también lo hace el del virus, que después se transcribe a ARN. Así tendremos, por un lado, ARN viral, y por otro lado ARN mensajero, que se traducirá a proteínas o mejor dicho a precursores proteicos. Estos precursores por la actividad de la proteasa pasarán a proteínas propiamente dichas, para entenderlo mejor, si se traduce Gag, la proteasa actuará a modo de "tijeras", y cortará obteniendo las proteínas de la matriz, de la cápside y de la nucleocápside. Una vez obtenidos todos los elementos que componen las nuevas partículas virales, éstas se ensamblan y salen de la célula, empleando la membrana celular como su propia membrana.

Dinámica y variabilidad viral

Como hemos comentado anteriormente el virus se puede replicar de forma activa. Se ha calculado que en una persona infectada la tasa de producción de nuevas partículas virales es de 10,3xl0⁹, estos nuevos virus afectarán a otras células, de las que saldrá la nueva generación viral. Este proceso ocurre cada 2,6 días. Por otro lado los virus también pueden afectar a linfocitos u otras células y permanecer en estado de latencia (lo que se llaman reservorios virales), aunque decir esto no es del todo correcto, ya que, aunque a ritmo muy lento, el virus se sigue replicando.

Todo esto hace que el virus sea extremadamente variable, a lo que también contribuye la acción de la transcriptasa inversa, ya que al copiar el ARN viral a ADN, comete errores, con una tasa de 0,3-3,5xl0^-5. Por todo ello, la población viral dentro de un mismo organismo no es homogénea, si no que existen diferencias en su genoma. A estos organismos diferentes se les llama cuasiespecies. Uno de los problemas que plantean estas cuasiespecies, es que el sistema inmune produce anticuerpos específicos frente determinadas cuasiespecies, no frente a todas.

Por otro lado, existen dos tipos de virus de la inmunodeficiencia humana que producen sida, el VIH-1 y el VIH-2. dentro del primero hay diferentes grupos el M, N y O. Dentro del grupo M, hay diferentes subtipos del A al K. En el VIH-2, los subtipos van del A al F.

Otro proceso a tener en cuenta, es el fenómeno de recombinación. Se puede producir cuando un individuo está infectado por dos virus distintos. En Kaliningrado, por ejemplo, entre los drogadictos predomina la forma recombinante A/B.

Historia natural de la enfermedad

Al inicio de la infección se produce una reducción en el número de linfocitos, que continúa de forma progresiva. Al mismo tiempo que se produce un aumento rápido en el número de copias de ARN viral en el plasma del paciente, que posteriormente desciende. El paciente no presenta ningún síntoma, o si acaso, está en un estado similar a la gripe, con cansancio, ligera fiebre, etc. La duración de este periodo asintomático varía de unos pacientes a otros pero puede llegar a alcanzar aproximadamente los 10 años, durante los cuales el paciente, sin conocer su enfermedad, puede contagiar a otras personas. El sistema inmune va deteriorándose cada vez más, y empiezan a aparecer infecciones oportunistas, como las producidas por Herpes zoster, Candida. También se pueden dar neuropatías, y en algunas ocasiones cáncer, como el sarcoma de Kapposi, el enfermo pierde mucho peso, a lo que se llama caquexia, y finalmente fallece.

Origen del sida

Tanto el VIH-1 como el VIH-2 están relacionados con virus procedentes de primates de origen Africano. Hasta ahora se conocen 18 tipos de virus diferentes que afectan a los primates, si bien, a pesar de su similitud en la estructura con el virus del sida, no se ha observado que estos animales en libertad desarrollen la enfermedad, por lo que se acepta que podrían actuar como reservorio natural para el virus. En comparativos del material genético de estos virus y el del sida, se ha encontrado una gran similitud. El VIH-1 es muy parecido al virus de la inmunodeficiencia simia VIS, procedente de chimpancés, mientras que el VIH-2 se asemeja más al VIS de macacos.

Desde este núcleo central en Africa, la epidemia se habría ido transmitiendo por diferentes vías. Por contacto con la sangre de estos animales, tanto en cacerías, como al comerla. Son zonas donde ha habido muchas guerras, con constantes movimientos de población. Desde otros países, en estas zonas ha habido colonias militares, se han hecho safaris, y han acudido voluntarios en misiones humanitarias, etc. También en esta zona se han realizado campañas de vacunación, sin contar a veces con suficientes condiciones higiénicas, fomentando la propagación de la enfermedad. Hay que reseñar, que de estos países se obtuvieron muestras para la producción de hemoderivados, que se emplearon, sin ningún tipo de control, en las transfusiones sanguíneas. De estas personas que estuvieron en estos países, al volver a sus residencias habituales, fueron propagando la enfermedad hasta llegar al momento actual.

Tratamiento de la enfermedad

Actualmente no hay ningún tratamiento eficaz que consiga erradicar la enfermedad. Lo que se está logrando es aumentar el tiempo en que el paciente permanece asintomático, por lo que a la larga se disminuye el número de muertes, ya que se prolonga la vida y calidad de vida de los enfermos.

Tratamiento farmacológico

Hasta ahora se están empleando dos tipos de medicamentos que actúan inhibiendo la actividad de las dos enzimas virales. Por un lado están los inhibidores de la transcriptasa inversa. El más conocido es el AZT, ya que fue el primero que se utilizó en el tratamiento del sida. A éste le han seguido muchos otros como el ddI, ddC, Nevirapina, etc.

Los otros fármacos son los inhibidores de la proteasa, entre los que se encuentran el Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, etc. Estos últimos presentan el problema de tener muchos efectos secundarios, principalmente alteraciones metabólicas.

Actualmente el tratamiento se basa en la combinación de estos dos tipos de medicamentos, en un intento de atacar al virus en distintos frentes, y lograr una mayor reducción en la carga viral. A esta combinación formada, normalmente, por dos inhibidores de la transcriptasa inversa y un inhibidor de la proteasa se le llamó terapia antirretroviral de alta eficacia (en inglés HAART).

A los problemas de los efectos secundarios y del elevado precio de estos medicamentos, hay que sumar la complejidad de los regímenes terapéuticos. El paciente debe tomar gran cantidad de pastillas diariamente, a las que hay que sumar los antibióticos u otros medicamentos para tratar las posibles infecciones oportunistas. Esto hace que muchos pacientes no cumplan con las pautas marcadas, lo que se está denominando falta de adherencia terapéutica, cuyo resultado es la total ineficacia de los tratamientos.

Además, tal y como se señalaba anteriormente, el virus con todas sus variables genéticas, bajo la presión de estos fármacos y más si no se cumple con los tratamientos, hace que se seleccionarán aquellas cepas que puedan vivir a pesar del medicamento.

Ya se han descrito casos de transmisión de cepas resistentes de un individuo tratado a otro no tratado y sobre este último estos medicamentos, que nunca ha tomado, ya no son eficaces. Por eso es necesario la realización de test o pruebas que determinen la presencia de resistencias en el genoma viral, tanto antes del tratamiento como durante el mismo. Una de estas técnicas es la secuenciación que nos permite conocer la composición del material genético del virus. De este modo, si por ejemplo un paciente está tomando Saquinavir, y se analiza los aminoácidos que componen la proteasa, si se produce un cambio en el aminoácido en posición 90, de leucina a metionina, la eficacia del medicamento se verá seriamente reducida.

Desarrollo de vacunas

Hasta ahora no se han logrado vacunas que eviten la infección por el VIH. Se han realizado ensayos empleando virus atenuados, virus completos inactivados, subunidades del virus, tanto naturales como recombinantes y péptidos sintéticos.

El principal problema para el desarrollo de una vacuna, está en el propio virus, ya que presenta una alta variabilidad genética, se escapa del sistema inmunitario cuando se integra en el núcleo celular y además afecta a las células clave en la respuesta inmunológica. Otro de los problemas, es que no existe un modelo animal experimental adecuado, que desarrolle la enfermedad de forma similar al hombre. Unicamente se ha observado el desarrollo de la enfermedad parecida al sida en macacos, y más recientemente en babuinos. Algunos experimentos se han realizado en chimpancés, pero al ser una especie protegida estos ensayos están limitados.

Por otro lado existe el problema ético de probar estas vacunas en voluntarios sanos, ya que se han dado casos de contagio en algunos ensayos.

Finalmente, y como siempre, están los problemas económicos, ya que por ahora se ha invertido muchísimo dinero y aún no se han conseguido buenos resultados.

Conclusiones: El sida en el año 2.000

Aunque no hay un tratamiento eficaz se están desarrollando nuevos fármacos, concretamente un inhibidor de la integrasa y un inhibidor de la fusión del virus con la célula, además de nuevos inhibidores de la proteasa y de la transcriptasa inversa. Esperemos que pronto estén a disposición de los enfermos.

Se encuentran en ensayos clínicos nuevas vacunas, pero actualmente, ha cobrado interés el desarrollo de vacunas terapéuticas, que son diferentes a las profilácticas, es decir, las que evitan la infección. Estas vacunas terapéuticas, se administran a personas ya infectadas, principalmente a las que se ha tratado con terapia antirretroviral de alta eficacia y que por ello tienen cargas virales bajas, y al haber poco virus, su sistema inmune no produce anticuerpos. Con estas vacunas, que constan por ejemplo, de parte de la glicoproteína gp120, se está consiguiendo que aumente o mejore la respuesta inmune.

También se ha avanzado mucho en la prevención del contagio vertical, es decir, de la madre al hijo. Para ello cuando la mujer está embarazado se le administra un medicamento, el más empleado es el AZT, el parto se practica por cesárea, para evitar cualquier contacto con la sangre materna y posteriormente se alimenta al niño con lactancia artificial, ya que la leche materna también puede contagiar al pequeño.

Una nueva línea de investigación es el estudio de correceptores. Inicialmente se pensó que la gp120 interaccionaba con el receptor CD4 de las células, principalmente los linfocitos, pero se ha comprobado que también puede interaccionar con otros, a los que se llama correceptores. Los más estudiados son el CXCR4 y el CCR5. Cuando un virus utiliza, o se une al CXCR4, se facilita la formación de sincitios, es decir, se producen agrupaciones de linfocitos, de modo que, rodeados por una membrana externa quedan los núcleos de distintos linfocitos, estén o no infectados, con lo cual, este tipo de virus es mucho más patógeno.

También se ha demostrado que en algunos casos en los que el correceptor CCR5 presenta una deleción, llamada D32, la persona no se infecta, o la progresión de la enfermedad es más lenta, ya que al virus le cuesta o no puede entrar en la célula.

Hay que tener en cuenta que esto es posible en los países desarrollados. En países subdesarrollados africanos o asiáticos, que se han convertido en paraísos sexuales, no tienen infraestructura sanitaria, y que no pueden acceder a estos fármacos tan caros, ni se les pueden practicar cesáreas a las embarazadas, el número de casos de sida aumenta en proporciones alarmantes, y con ello los casos de muerte por esta enfermedad. Hay países en Africa, donde es más fácil morir de sida que de hambre, y donde el 25% de la población está infectada. El ayudar a estos países es responsabilidad de los países desarrollados, es decir, de todos nosotros.

Concluyendo, por ahora la única forma para evitar la infección, es prevenirla y por ello, hay que utilizar el preservativo ya que es el único método válido para evitar el contagio por VIH. Se utilizan técnicas para comprobar que la sangre que se emplea en las transfusiones esté libre del virus del sida. También se están realizando campañas para evitar que se compartan jeringuillas. Cambiando las jeringuillas usadas por nuevas. De este modo se está consiguiendo disminuir tanto el número de contagios por sida como por hepatitis.